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                          行業資訊

                          行業資訊|罕見病基因治療已進入再度繁榮階段


                          基因治療是將正?;蚧驇в兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^一定方式導入人體,以糾正或補充基因缺陷及異常所帶來的疾病的治療方案。遺傳病、罕見病治療是基因治療的重要應用方向,目前已經獲批上市的基因療法多圍繞這兩點展開。但由于價格高昂、監管有待完善、競爭激烈以及適應癥有限,基因治療行業在業界廣泛關注的同時也伴隨爭議?;虔煼壳暗膽冒▎位蜻z傳病、血友病、眼科及部分神經退行性疾病,發病/治療機制相對明確的多基因遺傳病以及癌癥的治療研究。下文就治療領域的藥物臨床試驗進展情況進行了一定的整理和分析。

                          截至20199月,以lentivirus為載體的體外基因治療臨床試驗共有115項,以rAAV為載體的體內基因治療臨床試驗共有190項。以ZFN、TALENCRISPR-Cas技術作為基因編輯工具的臨床試驗共32項,大部分針對腫瘤的治療。

                          在罕見病/遺傳病治療領域,有4項研究是使用rAAV作為載體的體內基因編輯試驗,另外5項為體外基因編輯試驗(未使用慢病毒作為基因編輯工具的遞送載體)。在正在進行中的基因治療臨床試驗中,約58%期研究、33%期研究,期臨床試驗占比大約9%。

                          目前正在進行的以慢病毒為載體的體外基因療法臨床試驗共有55項,多數集中于X-連鎖嚴重聯合免疫缺陷、鐮刀型紅細胞貧血、血友病、粘多糖貯積癥(MPS)以及溶酶體貯積癥等遺傳病的治療。


                          rAAV基因遞送治療臨床試驗概況

                          在不同血清型中,研究最為充分的AAV2AAV8最多地被用于臨床試驗。由于rAAV的不同血清型天然存在對于特定組織和器官的靶向性,目前大多數基于rAAV的基因治療集中于對肝臟、橫紋肌和中樞神經系統的特異性靶向。

                          多種天然AAV衣殼蛋白均可傳輸至肝臟,該載體在治療A型血友病、B型血友病、家族性高膽固醇血癥、鳥苷酸轉糖化酶缺乏癥和Crigler-Najjar綜合癥中發揮作用.

                          AAV8AAV9可以針對全身多種肌肉類型,用于治療杜氏肌營養不良(DMD),以及運用心臟中與某些信號通路和代謝相關的特定基因如SERCA2a治療心臟衰竭等。


                          AAV為載體的體內基因療法臨床試驗統計(截至201811月)(來源:Nature


                          從上圖可以看出,臨床開發中rAAV的基因遞送治療中,很大一部分作用于中樞神經系統,包括腦以及眼球。眼球是一個相對分隔的器官,血眼屏障的存在使得rAAV病毒直接眼底注射即可達到基因遞送的效果,且治療所需病毒載體數量較少,不會導致炎癥性免疫反應,減少了由于抗體中和或免疫反應引起的療效降低。

                          目前針對眼部進行基因治療臨床試驗的適應癥包括先天性黑朦、遺傳性脈絡膜視網膜營養不良、全色盲和Leber遺傳性視神經病變(LHON)。

                          相比之下,大腦更加復雜,體積相對較大,因此腦實質直接注射rAAV會導致rAAV的局部分布。

                          對于如帕金森癥這類致病區域相對明確的神經系統疾病,核殼區域使用rAAV即為理想治療方法。另外,鞘內注射病毒至腦脊液間隙也可獲得更廣泛的中樞神經分布,但相對風險較大。

                          AAV9AAVrh.10可以穿越血腦屏障,因此可用其將基因傳遞至神經元和膠質細胞。目前已經有研究證明了全身性rAAV治療中樞神經系統疾病的療效,包括脊髓型肌萎縮癥(SMA)、肌萎縮側索硬化癥、卡納文病等適應癥。


                          基因編輯臨床試驗匯總

                          由于基因編輯技術本身較新,機制并非完全揭示,脫靶效應并非完全可控,出于安全性的考慮,即便在科研領域引起了極大的關注和廣泛的研究,基因編輯技術真正在臨床當中應用仍然相對有限。

                          截至目前,在臨床試驗中可查的三種基因編輯技術分別為ZFN (14),TALEN( 3),CRISPR (15),其中ZFN的大部分臨床試驗針對HIV感染(8項試驗,CCR5作為靶點),TALENCRISPR的大部分臨床試驗集中在多種癌癥的治療領域(13項),并且中國的臨床試驗總數在全球名列前茅。

                          在罕見病/遺傳病治療領域方面,ZFN5項試驗全部被Sangamo公司囊括,適應癥包括B型血友病、MPS以及地中海貧血和鐮狀細胞?。ㄅcBioverativ賽諾菲子公司合作進行)。

                          CRISPR-Cas9相關試驗共四項,3項為針對血液疾病的體外治療,其唯一的體內治療研究針對先天性黑朦。



                          罕見病/遺傳病基因編輯臨床試驗匯總



                           數據來源:clinicaltrials.gov,探針資本


                           

                          首例CRISPR體內基因編輯藥物治療原理(來源:Editas官網)

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